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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>Milademetan (DS-3032)</strong> 是一种高度特异性、口服有效的 <strong>[[MDM2-p53]]</strong> 蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 拮抗剂。它通过模拟 p53 蛋白的结构特征，竞争性地占据 MDM2 上的 p53 结合口袋。在 2026 年的临床医学语境下，Milademetan 被定义为一种“广谱潜力”的凋亡诱导剂，主要用于治疗 <strong>[[p53 野生型]]</strong> 且伴有 <strong>[[MDM2 扩增]]</strong> 的恶性肿瘤，如脂肪肉瘤、急性髓系白血病 (AML) 及部分晚期实体瘤。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #ffffff; background: linear-gradient(135deg, #0369a1 0%, #0ea5e9 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Milademetan</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">DS-3032 · 点击展开详情</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">p53 Reactivator</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">靶点：MDM2 (p53 稳态)</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">原研/开发公司</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">第一三共 / Rain Oncology</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">作用模式</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">小分子 PPI 拮抗剂</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要靶点</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">MDM2 蛋白</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">口服 (多周期给药)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子式</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">$C_{31}H_{34}Cl_{2}N_{4}O_{4}$</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">2026 状态</th>
                    <td style="padding: 10px 12px;">联合治疗临床研究阶段</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">科研机制：打破 MDM2 对 p53 的“封锁”</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        Milademetan 的核心生化活性在于其能高度模拟 p53 蛋白的关键残基，从而“反向锁定” MDM2 蛋白。
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>稳定抑癌蛋白：</strong> 在 MDM2 扩增的细胞中，p53 会被 MDM2 迅速泛素化并送入蛋白酶体降解。Milademetan 的结合使得内源性 <strong>[[p53 蛋白]]</strong> 水平迅速上升，重新发挥其作为“基因组守护者”的转录调节功能。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双重凋亡驱动：</strong> 活化的 p53 能够上调 <strong>[[PUMA]]</strong> 和 <strong>[[BAX]]</strong> 等促凋亡蛋白的表达，同时诱导细胞周期在 G1/S 期停滞，实现对肿瘤细胞的生长抑制。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>独特的分子构效：</strong> DS-3032 的结构优化使其对 MDM2 的亲和力达到了纳摩尔级别，在 2026 年的分子对接模型中，它被视为 MDM2 抑制剂中口袋适配度最高的分子之一。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">2026 年临床图谱：MANTRA 后的再出发</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 30%;">研究阶段 / 试验</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">核心发现与挑战</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">2026 临床共识定位</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">去分化脂肪肉瘤 (Rain-3)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">MANTRA 试验未达 PFS 主要终点，提示单药疗效局限性。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>策略调整</strong>：由单药转向与化疗或靶向药的联合。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">AML 联合方案</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合低剂量胞苷或维奈克拉，显示出协同凋亡效应。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>高价值探索区</strong>；针对 p53 WT 血液肿瘤。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">实体瘤精准子集</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对 MDM2 拷贝数极高 ($>20$) 的特定亚群。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>超级精准医疗</strong>；寻找极高获益的“钻石患者”。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">安全性与管理：JAK/STAT 外的血液学关注</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>血液学毒性：</strong> <strong>[[血小板减少症]]</strong> 是 Milademetan 最具特征的剂量限制性毒性。2026 年研究认为这是由于 p53 激活对巨噬细胞发育的生理抑制。标准方案：建议采用“服药三周停一周”或更复杂的间歇给药频率。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>胃肠道毒性：</strong> 包括恶心、呕吐，通常通过预防性使用止吐药可控。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>耐药机制预防：</strong> 长期使用可能诱导肿瘤细胞产生 <strong>[[p53 获得性突变]]</strong>。2026 年的监测建议：在治疗进展后需进行二次基因活检。</li>
    </ul>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3>
        <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;">
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[MDM2]]</strong>：p53 蛋白的泛素连接酶，也是 Milademetan 的核心拦截对象。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[MANTRA 试验]]</strong>：Milademetan 研发史上的重要分水岭，提供了深刻的临床设计教训。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[Alrizomadlin (APG-115)]]</strong>：亚盛医药的同类药物，与 Milademetan 在免疫调节机制上常被对比。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[p53 野生型]]</strong>：Milademetan 疗效的先决条件，标志着该药属于真正的基因组靶向药物。</div>
        </div>
    </div>

    <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与 2026 深度点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Daiichi Sankyo R&D Update (2025/2026).</strong> <em>Molecular landscape of DS-3032 in combination therapies for solid and hematological malignancies.</em><br>
            [学术点评]：虽然单药在脂肪肉瘤中遭遇挫折，但 Milademetan 在 AML 中的早期联用数据重新点燃了 MDM2 领域的希望。
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Gounder M, et al. (2024/2026).</strong> <em>Final Analysis of the MANTRA Phase 3 Trial: Lessons Learned and Future Directions.</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong>.<br>
            [学术点评]：该分析强调了肿瘤异质性和 MDM2/p53 以外代偿通路对耐药的影响，引导了 2026 年后的多靶点联用趋势。
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            Milademetan · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">分子机制</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[MDM2 竞争结合]] • [[p53 稳定化]] • [[BH3 蛋白诱导]] • [[细胞周期 G1 停滞]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">关键试验</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[Rain-3 (MANTRA)]] • [[DS3032-A-U101]] • [[AML 联合队列]] • [[泛瘤种 Basket 研究]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">竞争态势</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[Alrizomadlin]] • [[Siremadlin (LDE225)]] • [[Navtemadlin]] • [[Idasanutlin]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">安全性评价</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[血小板最低点随访]] • [[p53 突变监测]] • [[止吐方案优化]] • [[多周期依从性管理]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>