查看“IGF1R”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>IGF1R</strong>（Insulin-like Growth Factor 1 Receptor）属于受体酪氨酸激酶（<strong>[[RTK]]</strong>）超家族，是一种由两对 α/β 亚基通过二硫键连接形成的异四聚体跨膜糖蛋白。作为细胞最强效的<strong>“生存受体”</strong>之一，IGF1R 与其配体（<strong>[[IGF-1]]</strong>, <strong>[[IGF-2]]</strong>）结合后，主要招募 <strong>[[IRS-1]]</strong>/2 接头蛋白，强力激活 <strong>[[PI3K-AKT]]</strong> 抗凋亡通路和 <strong>[[RAS-MAPK]]</strong> 增殖通路。在肿瘤学中，IGF1R 很少发生突变，但常通过过表达介导肿瘤细胞的恶性转化、转移以及对化疗、放疗和靶向治疗（如 EGFR 抑制剂）的<strong>[[获得性耐药]]</strong>。由于其激酶结构域与 <strong>[[胰岛素受体]]</strong> (INSR) 具有高度同源性（约 84%），开发特异性靶向 IGF1R 且不引起严重代谢副作用（高血糖）的药物一直是临床转化的巨大挑战。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">IGF1R / CD221</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Survival Kinase / RTK (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[Image:IGF1R_heterotetramer_structure_signaling.png|100px|IGF1R 异四聚体结构与信号传导]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">α2β2 四聚体 / 抗凋亡</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">IGF1R</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">蛋白别名</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">JTK13, CD221</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">生物种属</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Homo sapiens (人类)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">15q26.3</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">基因类型</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Protein-coding</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez Gene</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">3480</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt ID</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">P08069</td>
                </tr>
                 <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">OMIM 编号</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">147370</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">RefSeq (mRNA)</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">NM_000875</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">RefSeq (蛋白)</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">NP_000866</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">氨基酸数</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>1367 aa</strong> (前体)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~350 kDa (四聚体)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">PDB 结构</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">1IGR, 5FXS</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要配体</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>[[IGF-1]]</strong>, [[IGF-2]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键底物</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>[[IRS-1]]</strong>, [[SHC1]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">相关肿瘤</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">[[尤文肉瘤]], [[非小细胞肺癌]], 乳腺癌</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：最强的生存信号</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        IGF1R 信号的核心任务是维持细胞生存（Anti-apoptosis）和促进生长，其信号强度往往超过其他生长因子受体。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>配体结合与活化：</strong>
            <br>IGF1R 以预先形成的 $\alpha_2\beta_2$ 异四聚体形式存在于膜上。当结合配体（IGF-1 亲和力 > IGF-2 >> 胰岛素）后，受体发生构象变化，解除 β 亚基胞内段的抑制，导致酪氨酸激酶结构域的<strong>[[自磷酸化]]</strong>（Y1131, Y1135, Y1136）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>IRS-1 的招募：</strong>
            <br>活化的 IGF1R 不直接结合 PI3K，而是首先磷酸化巨大的接头蛋白 <strong>[[IRS-1]]</strong> (Insulin Receptor Substrate 1)。磷酸化的 IRS-1 提供多个停泊位点，高效招募含有 SH2 结构域的 PI3K p85 亚基，从而强力激活 <strong>[[PI3K-AKT]]</strong> 通路。这种“受体-接头-效应子”的级联放大机制是 IGF1R 抗凋亡能力极强的原因。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>杂合受体 (Hybrid Receptors)：</strong>
            <br>在同时表达 IGF1R 和 INSR 的细胞中，两者的 α/β 半受体可以随机组合形成<strong>[[杂合受体]]</strong> (IGF1R/INSR)。这种杂合受体对 IGF-1 亲和力高，对胰岛素亲和力低，是肿瘤细胞利用胰岛素抵抗环境（高胰岛素血症）进行恶性增殖的重要机制。</li>
    </ul>
    [[Image:IGF1R_INSR_hybrid_receptor_mechanism.png|100px|IGF1R/INSR 杂合受体形成]]

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床困境：同源性的诅咒</h2>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">为什么第一代抑制剂失败了？</h3>
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            IGF1R 和 <strong>[[胰岛素受体]] (INSR)</strong> 的激酶结构域氨基酸序列同源性高达 <strong>84%</strong>，ATP 结合口袋更是几乎 100% 保守。
            <br><strong>毒性问题：</strong> 早期的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如 Linsitinib 难以区分两者，导致严重的<strong>[[高血糖]]</strong>和<strong>[[高胰岛素血症]]</strong>。反过来，代偿性升高的胰岛素会激活 INSR 甚至 IGF1R/INSR 杂合受体，从而抵消药物的抗肿瘤效果。
            <br><strong>生物标志物缺失：</strong> 尽管 IGF1R 在多种肿瘤高表达，但单纯的蛋白水平并不能预测疗效，缺乏像 HER2 扩增那样明确的筛选指标。
        </p>
    </div>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">角色</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">机制描述</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">耐药救援者<br>(Resistance)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>旁路激活</strong>。当 EGFR、HER2 或 ER 被阻断时，肿瘤细胞上调 IGF1R/IRS-1 信号以维持 PI3K 活性，逃避凋亡。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">是 <strong>[[奥希替尼]]</strong>（EGFR-TKI）和内分泌治疗耐药的主要原因之一。联合抑制 IGF1R 可恢复敏感性。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">致癌驱动<br>(Driver)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>EWS-FLI1 依赖</strong>。在尤文肉瘤中，融合蛋白直接上调 IGF1R 表达，形成自分泌环。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">IGF1R 抗体在尤文肉瘤中曾显示出显著疗效，但因缓解期短和耐药问题未获批。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">甲状腺眼病</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">成纤维细胞活化。IGF1R 与 TSHR 形成复合物，介导眼眶炎症。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[Teprotumumab]]</strong> (IGF1R 单抗) 是首个获批治疗甲状腺眼病的药物，证明了该靶点的成药性。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">研发新趋势：从阻断到递送</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        鉴于单纯抑制通路的失败，目前针对 IGF1R 的研发重心已转向将其作为<strong>肿瘤特异性抗原</strong>。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>IGF1R-ADC (抗体偶联药物)：</strong>
            <br>利用肿瘤细胞表面 IGF1R 的高表达和快速内吞特性，将细胞毒药物（如 [[MMAE]]）带入胞内。这种策略不依赖于阻断信号通路，因此受 INSR 同源性的干扰较小。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双特异性抗体：</strong>
            <br>同时靶向 [[EGFR]]/IGF1R 或 HER2/IGF1R，旨在同时阻断主通路和耐药旁路。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Ullrich A, et al. (1986).</strong> <em>Insulin-like growth factor I receptor primary structure: comparison with insulin receptor suggests structural determinants that define functional specificity.</em> <strong>[[The EMBO Journal]]</strong>. 1986;5(10):2503-2512.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：结构奠基。首次克隆了 IGF1R，揭示了其与胰岛素受体的惊人相似性，预示了后续三十年药物开发的特异性难题。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Pollak M. (2008).</strong> <em>Insulin and insulin-like growth factor signalling in neoplasia.</em> <strong>[[Nature Reviews Cancer]]</strong>. 2008;8(12):915-928.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：综述圣经。全面阐述了宿主代谢（胰岛素水平）与肿瘤 IGF1R 信号之间的复杂互动，解释了为何代谢健康对癌症预后至关重要。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Baserga R. (1995).</strong> <em>The insulin-like growth factor I receptor: a key to tumor growth?</em> <strong>[[Cancer Research]]</strong>. 1995;55(2):249-252.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：功能确立。Renato Baserga 被誉为 IGF1R 之父，该文确立了 IGF1R 是细胞转化（Transformation）所必需的条件，也就是著名的“Baserga假说”。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Douglas RS, et al. (2020).</strong> <em>Teprotumumab for the Treatment of Active Thyroid Eye Disease.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. 2020;382(4):341-352.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床突破。尽管不在肿瘤领域，但该研究成功将 IGF1R 抗体 Teprotumumab 转化为获批药物，证明了该靶点在自身免疫病中的巨大潜力。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            IGF1R · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键伙伴</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[IGF-1]] • [[IRS-1]] • [[胰岛素受体]] (INSR) • [[PI3K]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心概念</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[杂合受体]] • [[抗凋亡]] • [[获得性耐药]] • [[代谢毒性]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">相关疾病</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[尤文肉瘤]] • [[非小细胞肺癌]] • [[甲状腺眼病]] • [[肢端肥大症]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">药物研发</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Teprotumumab]] • [[Linsitinib]] • [[Ganitumab]] • [[IGF1R-ADC]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>