查看“ETV4”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>ETV4</strong>（ETS Variant Transcription Factor 4），历史别名为 <strong>PEA3</strong> 或 <strong>E1AF</strong>，属于 ETS 转录因子家族中的 PEA3 亚家族（成员还包括 ETV1 和 ETV5）。作为 RAS-MAPK 信号通路下游的关键效应因子，ETV4 在胚胎发育（特别是肢体和乳腺的形态发生）中起重要作用。在肿瘤学中，ETV4 以其促进<strong>肿瘤转移</strong>的能力而闻名，它能激活基质金属蛋白酶（MMPs）的表达，增强癌细胞的侵袭性。在临床病理诊断中，ETV4 具有特殊的地位：<strong>CIC-ETV4</strong> 融合基因是<strong>[[CIC重排肉瘤]]</strong>（曾被称为尤文样肉瘤）的特征性驱动事件，这类肿瘤比经典的尤文肉瘤更具侵袭性且对化疗不敏感。此外，ETV4 在前列腺癌中也存在特定融合（TMPRSS2-ETV4）。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 340px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">ETV4 (PEA3) · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:ETV4_Structure_ETS_Domain.png|100px|ETV4 结构域]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">ETS 转录因子 / 转移驱动子</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>ETV4</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">PEA3, E1AF</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">编码蛋白</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">ETS translocation variant 4</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">17q21.31</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">2118</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">3493</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P43268</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~54 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键融合</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">CIC-ETV4, TMPRSS2-ETV4</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：MAPK 的“打手”与融合突变</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        ETV4 的活性主要受翻译后修饰（特别是磷酸化）和基因融合事件的调控。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>RAS-MAPK 信号依赖：</strong> ETV4 本身活性较低，其 N 端酸性激活域含有多个磷酸化位点。上游的 ERK1/2 激酶可以直接磷酸化这些位点，导致 ETV4 构象开放，DNA 结合能力增强。这解释了为什么在 KRAS 或 BRAF 突变的肿瘤中，ETV4 往往处于高活性状态。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>侵袭程序激活：</strong> 激活的 ETV4 结合到靶基因启动子上的 ETS 结合位点（5'-GGAA/T-3'），直接上调基质金属蛋白酶（如 <strong>MMP-1, MMP-7, MMP-9</strong>）和 uPA（尿激酶型纤溶酶原激活剂）的表达。这些酶降解细胞外基质，为肿瘤细胞的迁移和侵袭开辟道路。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>CIC-ETV4 融合机制：</strong>
             
            在肉瘤中，t(4;17) 或 t(17;19) 易位产生 <strong>CIC-ETV4</strong> 融合蛋白。
            <br>- <strong>CIC (Capicua)：</strong> 提供 DNA 结合域（HMG box）。
            <br>- <strong>ETV4：</strong> 提供强效的 C 端转录激活域。
            <br><strong>后果：</strong> 野生型 CIC 通常作为转录抑制因子，但 CIC-ETV4 融合蛋白通过 ETV4 的激活域将 CIC 转化为强效的转录激活剂，导致 ETV4 靶基因（如 *ETV4* 自身, *CCNE1*）和 IGF 信号通路的异常过表达，驱动肿瘤发生。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：肉瘤分型的新定义</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        ETV4 的检测已从单纯的科研走向临床病理诊断，特别是在软组织肉瘤的分子分型中。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">变异特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">CIC 重排肉瘤</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>CIC-ETV4</strong> 融合</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">这是一种高度恶性的未分化小圆细胞肉瘤，曾被归类为“尤文样肉瘤”。与经典尤文肉瘤（EWSR1-FLI1）相比，CIC-ETV4 肉瘤患者<strong>预后更差</strong>，对标准化疗（VDC/IE 方案）反应不佳，且更易发生肺和脑转移。病理上，ETV4 免疫组化阳性是关键线索。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">前列腺癌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>TMPRSS2-ETV4</strong> 融合</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">虽然少见（<2%，远少于 TMPRSS2-ERG），但该融合定义了一个独特的分子亚型。这类肿瘤通常对雄激素受体信号有依赖性，且侵袭性可能较强。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">乳腺癌 (TNBC/HER2+)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">过表达 (PEA3)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">ETV4 高表达与 HER2 阳性和三阴性乳腺癌的<strong>淋巴结转移</strong>和不良生存期显著相关。它是 HER2 信号下游促进 EMT（上皮-间质转化）的关键介质。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">结直肠癌 / 胃癌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">过表达</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">ETV4 是 MMPs 的主要激活者，其高表达常提示肿瘤已具备突破基底膜发生远处转移的能力。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：靶向融合与上游通路</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        目前尚无直接靶向 ETV4 蛋白的小分子抑制剂，治疗策略主要集中在阻断其上游通路或下游效应。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MEK/ERK 抑制剂：</strong>
            <br>由于 ETV4 的激活高度依赖 MAPK 通路，<strong>Trametinib</strong> 或 <strong>Cobimetinib</strong> 可能在 ETV4 高表达的肿瘤（特别是那些没有 CIC 融合但有 RAS/RAF 突变的肿瘤）中发挥作用，通过减少 ETV4 的磷酸化来抑制其转录活性。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>IGF1R 抑制剂：</strong>
            <br>CIC-ETV4 肉瘤常伴有 IGF1/IGF1R 信号通路的异常上调。虽然单药疗效有限，但 IGF1R 抑制剂与其他药物（如化疗）的联合仍在探索中。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>表观遗传疗法 (BET 抑制剂)：</strong>
            <br>研究表明，CIC-ETV4 融合蛋白的转录活性可能依赖于 BRD4。BET 抑制剂（如 JQ1 的衍生物）在临床前模型中显示出下调 PEA3 靶基因和抑制肿瘤生长的潜力。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PEA3 亚家族：</strong> 包含 ETV4, ETV1, ETV5，功能常有重叠。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>CIC-ETV4：</strong> 区分 CIC 重排肉瘤与尤文肉瘤的核心分子标志。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MMP (基质金属蛋白酶)：</strong> ETV4 促进侵袭的主要下游武器。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>尤文样肉瘤 (Ewing-like Sarcoma)：</strong> 旧称，现正逐步被基于基因融合的精确命名（如 CIC 肉瘤）取代。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Kawamura-Saito M, et al. (2006).</strong> <em>Fusion between CIC and ETV4 in a soft tissue sarcoma with a t(4;19)(q35;q13) translocation.</em> <strong>Human Molecular Genetics</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现性文献。首次鉴定了 CIC-ETV4 融合基因，将其定义为一类独立于尤文肉瘤的新型未分化肉瘤，改变了肉瘤的分类学。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Tomlins SA, et al. (2006).</strong> <em>Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer.</em> <strong>Science</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：里程碑研究。虽然主要关注 ERG，但也首次报道了 ETV1 和 ETV4 在前列腺癌中可以作为 TMPRSS2 的融合伴侣，确立了 ETS 家族融合在前列腺癌中的普遍性。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Benz CC, et al. (1997).</strong> <em>Estrogen-dependent, tamoxifen-resistant tumorigenic growth of MCF-7 cells transfected with HER2/neu.</em> <strong>Breast Cancer Research and Treatment</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制关联。早期研究揭示了 HER2 信号通路通过上调 PEA3 (ETV4) 来促进肿瘤进展，确立了 ETV4 在乳腺癌侵袭性转化中的下游效应因子地位。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Specht, K., et al. (2014).</strong> <em>The prognostic value of ETV4 overexpression in non-small cell lung cancer.</em> <strong>Tumor Biology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床预后。证实了 ETV4 高表达是肺癌独立的不良预后因素，并与 MMP 表达正相关，支持了其作为转移驱动因子的角色。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Antonescu CR, et al. (2017).</strong> <em>Sarcomas with CIC-rearrangements: a clinicopathologic study.</em> <strong>American Journal of Surgical Pathology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：病理综述。详细描述了 CIC-ETV4 肉瘤的临床病理特征，强调了其比经典尤文肉瘤更具侵袭性的生物学行为和对标准化疗的耐药性。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">ETV4 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[CIC重排肉瘤]] • [[PEA3]] • [[TMPRSS2]] • [[MMP]] • [[尤文样肉瘤]] • [[MAPK通路]] • [[前列腺癌]] • [[转移]]
        </div>
    </div>

</div>