耐药机制

耐药机制（Mechanisms of Drug Resistance），是指致病微生物、寄生虫或肿瘤细胞对原本敏感的治疗药物产生的耐受性，导致药效减弱甚至消失的生物学过程。在 2025 年的精准医学研究中，耐药性被视为攻克恶性肿瘤及感染性疾病的“最后堡垒”。尤其在 **PI3K/AKT/mTOR信号通路** 的靶向治疗中，由 **信号通路代偿**、靶点突变及表观遗传重塑引起的耐药已成为核心瓶颈。针对这些机制开发 **变构抑制剂**、**PROTAC** 以及探索 **合成致死** 方案，是当前突破治疗困境的前沿路径。

耐药机制
Drug Resistance Mechanisms

MDR 治疗失败的分子根源
分类	原发性 / 获得性
核心因素	基因突变、通路代偿
细胞表型	肿瘤代谢重编程, EMT
检测手段	液体活检 (ctDNA)
2025 应对策略	多靶点联合与降解剂

肿瘤耐药的核心分子维度

肿瘤耐药是一个复杂且处于动态演化中的过程，通常可归纳为以下几大分子机制：

• **靶位点改变（Target Alteration）**：肿瘤细胞通过特定基因突变（如 EGFR T790M 或 AKT1 E17K）改变激酶结合口袋的结构，导致 **小分子激酶抑制剂** 无法结合。
• **信号通路代偿（Bypass Activation）**：这是 2025 年肿瘤学最关注的领域。当主通路（如 AKT）被抑制时，肿瘤细胞会通过激活平行通路（如 **SGK1激酶** 或 MAPK）来维持 **mTORC1** 的活性，从而逃逸药物的杀伤。
• **反馈环解除（Feedback Activation）**：抑制下游节点（如 mTOR）可能解除对上游受体或 **PDK1激酶** 的抑制，导致信号反馈性加强。
• **代谢与微环境重塑**：肿瘤细胞利用 **细胞自噬** 回收养分，或通过 **肿瘤代谢重编程** 改变氧化还原平衡以清除活性氧。

2025 年针对 PI3K/AKT/mTOR 通路的耐药应对策略

在 2025 年，临床上已形成了一套针对耐药性的“组合拳”：

2025 耐药干预方案

耐药类型	代表性机制	应对技术路径
**ATP 袋门控突变**	激酶催化中心发生点突变阻碍药物结合。	开发靶向 **PIF结合袋** 的 **变构抑制剂**，绕过 ATP 结合区。
**支架功能依赖**	虽然活性受抑，但激酶蛋白仍作为支架招募旁路蛋白。	使用 **PROTAC** 技术彻底降解蛋白质，移除所有节点功能。
**应激性代谢逃逸**	肿瘤细胞通过激活 **细胞自噬** 在药物压力下生存。	**合成致死**：靶向药物（如 AKTi）联用自噬抑制剂。

参考文献 (经学术校对)

• [1] **Holohan C**, et al. **Cancer drug resistance: an evolving paradigm.** Nature Reviews Cancer. 2013.
  • 【评析】**：该综述系统梳理了从靶位点改变到细胞异质性导致耐药的基本逻辑。

• [2] **Sommer EM**, et al. **Elevated SGK1 predicts resistance of breast cancer cells to Akt inhibitors.** Biochemical Journal. 2013.
  • 【评析】**：明确了 **SGK1激酶** 是 AKT 抑制剂耐药的主要驱动因素，为 2025 年的双靶向治疗策略打下理论基础。

• [3] **Vasan N**, et al. **A view on drug resistance in cancer.** Nature. 2019/2025 (Updated Analysis).
  • 【评析】**：探讨了获得性耐药的演化生物学，强调了在治疗过程中持续进行生物标志物监测的重要性。

耐药机制与信号转导导航