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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[程序性坏死]] (Necroptosis)</strong> 是一种受调控的细胞炎症性死亡形式，其在形态学上表现为典型的<strong>坏死</strong>特征（如细胞肿胀、细胞器功能障碍和质膜破裂），但在分子机制上却是由高度精确的信号通路驱动的。与[[细胞凋亡]]不同，程序性坏死不依赖于 [[Caspase]] 的活性；相反，它是在 Caspase-8 功能受阻时，通过 <strong>[[RIPK1]]</strong>、<strong>[[RIPK3]]</strong> 和 <strong>[[MLKL]]</strong> 组装成“坏死小体”来启动的。这种死亡方式会释放大量<strong>[[损伤相关分子模式]] (DAMPs)</strong>，从而引发强烈的固有免疫反应和炎症。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 360px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">程序性坏死</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Necroptosis · 详细生化参数</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心分子：RIPK3 与 MLKL</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">死亡类型</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">受调控的坏死 (RCD)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键启动酶</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[RIPK1]], [[RIPK3]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">执行蛋白</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[MLKL]] (伪激酶)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子复合物</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[坏死小体]] (Necrosome)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心抑制因子</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[Caspase-8]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">形态学特征</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">胞吞肿胀、质膜穿孔</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">免疫后果</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">促炎性死亡</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">常用抑制剂</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #1e40af;">Necrostatin-1 (Nec-1)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子路径：死亡之轮的组装</h2>

    

    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        程序性坏死的发生是一个从信号识别到物理穿孔的多步级联过程：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>诱导与制约：</strong> 当死亡受体（如 [[TNFR1]]）受到 TNF-α 刺激，且胞内 <strong>[[Caspase-8]]</strong> 被病毒抑制或药物阻断时，[[RIPK1]] 不再被切割，从而获得募集 [[RIPK3]] 的能力。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>坏死小体 (Necrosome) 组装：</strong> RIPK1 与 RIPK3 通过其 <strong>RHIM 结构域</strong> 发生同型相互作用，形成微米级的淀粉样纤维复合物——坏死小体。在此平台上，RIPK3 发生自身磷酸化并募集底物 <strong>[[MLKL]]</strong>。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MLKL 磷酸化与转位：</strong> RIPK3 将 MLKL 磷酸化，导致 MLKL 发生构象改变并从单体聚合成寡聚体。随后，活化的 MLKL 迁移至细胞质膜。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>膜穿孔与裂解：</strong> MLKL 寡聚体插入磷脂双分子层，直接破坏质膜的完整性，导致细胞内含物及 [[DAMPs]] 迅速释放。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">细胞凋亡 vs 程序性坏死</h2>

    

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.92em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">细胞凋亡 (Apoptosis)</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">程序性坏死 (Necroptosis)</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Caspase 依赖性</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">高度依赖 (Casp-3/8/9)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">非依赖 (被 Casp-8 抑制)</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">核心执行分子</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Caspases</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">RIPK3, MLKL</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">质膜状态</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">保持完整，形成凋亡小体</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">迅速破裂，内容物释放</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">炎症反应</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">通常是非炎症性的</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">高度促炎性</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">生理意义与病理临床</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        程序性坏死在进化上是作为一种“备用死亡方案”而存在的：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抗病毒防御：</strong> 许多病毒会产生抑制 Caspase 的蛋白（如痘病毒的 CrmA）以逃避凋亡。程序性坏死能作为一种补救机制消灭受感染细胞并唤醒免疫系统。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>缺血再灌注损伤：</strong> 在心肌梗死或中风中，细胞大量死于程序性坏死，导致严重的组织炎症和继发性损伤。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>肿瘤免疫：</strong> 诱导肿瘤细胞发生程序性坏死（而非凋亡）可以作为一种新型免疫疗法，利用其促炎特性将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[坏死小体]] (Necrosome)：</strong> 包含磷酸化的 RIPK1、RIPK3 和 MLKL 的大型信号转导复合物。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[Caspase-8]]：</strong> 程序性坏死的“安全锁”，通过切割 RIPK1 和 RIPK3 来阻止该路径。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[RHIM 结构域]]：</strong> 蛋白之间发生淀粉样聚合的关键结构基元。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评 [Academic Review]</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Degterev A, et al. (2005).</strong> <em>Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury.</em> <strong>[[Nature Chemical Biology]]</strong>. 1(2):112-9.<br>
            <span style="color: #475569;">[权威点评]：该研究定义了“Necroptosis”并发现了其首个特异性抑制剂 Nec-1，开启了这一领域的研究。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>He S, et al. (2009).</strong> <em>Receptor interacting protein kinase-3 determines cellular necrosis in response to TNF activation.</em> <strong>[[Cell]]</strong>. 137(6):1100-11.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：王晓东教授团队的突破性发现，确立了 RIPK3 作为程序性坏死关键开关的地位。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Sun L, et al. (2012).</strong> <em>Mixed lineage kinase domain-like protein mediates necrosis signaling downstream of RIP3 kinase.</em> <strong>[[Cell]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：首次鉴定出 MLKL 作为程序性坏死最终执行蛋白的里程碑式研究。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            程序性坏死 · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">诱导受体</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[TNFR1]]•[[Fas]]•[[TLR3]]•[[TLR4]]•[[ZBP1]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键激酶</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[RIPK1]] (Ser/Thr 激酶)•[[RIPK3]] (核心控制)</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">执行机制</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MLKL 磷酸化]]•寡聚化•[[质膜穿孔]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>