查看“受体酪氨酸激酶抑制剂”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[受体酪氨酸激酶抑制剂]]</strong>（Tyrosine Kinase Inhibitors，简称 <strong>TKI</strong>），是一类具有膜通透性的<strong>小分子</strong>化合物。与由于分子量大而只能作用于细胞膜表面的单克隆抗体（如[[西妥昔单抗]]）不同，TKI 能穿透细胞膜，进入细胞内部，特异性结合受体酪氨酸激酶 (RTK) 的<strong>[[激酶结构域]]</strong>（通常是 ATP 结合口袋）。通过阻断 ATP 与酶的结合，TKI 能够切断磷酸基团的转移，从而“关闭”下游信号通路（如 MAPK, PI3K/AKT），最终抑制肿瘤细胞的增殖与生存。自 2001 年首个 TKI <strong>[[伊马替尼]]</strong>（格列卫）问世以来，TKI 已成为肺癌、白血病、肝癌等多种恶性肿瘤的<strong>[[靶向治疗]]</strong>基石，引领了“无化疗”时代的到来。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #ffffff 0%, #e0f2fe 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">TKI</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Tyrosine Kinase Inhibitor · 胞内阻断剂</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                      <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">[[Image:TKI_mechanism_schematic.png|100px|ATP竞争性抑制]]</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">精准医疗的核心武器</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">药物属性</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">小分子 (Small Molecule)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">作用位点</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">胞内激酶域 (ATP口袋)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药方式</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">口服 (Oral)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">首个药物</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[伊马替尼]] (2001)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心靶点</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[EGFR]], [[ALK]], [[VEGFR]], [[BCR-ABL]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">耐药机制</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b45309;">看门人突变, 旁路激活</td>
                </tr>
                 <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">代谢途径</th>
                    <td style="padding: 12px; color: #0f172a;">肝脏 CYP450 酶系</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：一把钥匙堵死锁孔</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        受体酪氨酸激酶 (RTK) 的激活通常依赖于 ATP 提供磷酸基团。TKI 的设计哲学是“分子模拟”与“竞争性占位”：
    </p>
    
    <div style="text-align: center; margin: 20px 0;">
       [Image Container: Comparison of Type I (active conformation) and Type II (inactive conformation) inhibitors]
    </div>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ATP 竞争 (ATP Competition)：</strong> 绝大多数 TKI 在结构上模拟腺嘌呤，能嵌入激酶结构域的 ATP 结合口袋。它们与残基形成氢键，占据位置，使真正的 ATP 无法进入，从而阻止底物蛋白磷酸化。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>可逆与不可逆：</strong>
            <br><strong>一代 TKI (如吉非替尼)：</strong> 通过氢键与靶点结合，结合是<strong>可逆</strong>的（Reversible），容易被高浓度的 ATP 竞争取代，也容易因靶点突变（如 T790M 改变空间位阻）而失效。
            <br><strong>二/三代 TKI (如阿法替尼/奥希替尼)：</strong> 携带丙烯酰胺弹头，能与激酶口袋边缘的<strong>半胱氨酸</strong>（Cysteine 797）形成<strong>共价键</strong>（Irreversible），永久性锁死受体，因此效力更强。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">代际演变：以 EGFR/ALK 为例</h2>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 15%;">代数</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 25%;">代表药物</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">设计逻辑与特征</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第一代</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[吉非替尼]] (Iressa)<br>[[克唑替尼]] (Xalkori)</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>可逆结合。</strong> 针对野生型或敏感突变。副作用较大（皮疹/腹泻），耐药时间短（约10个月）。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第二代</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[阿法替尼]] (Gilotrif)<br>[[塞瑞替尼]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>不可逆共价结合。</strong> 泛 HER 家族抑制，效力强但“治疗窗”窄，毒副作用往往限制了剂量。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第三代</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[奥希替尼]] (Tagrisso)<br>[[阿来替尼]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>突变选择性。</strong> 专门针对 [[T790M]] 等耐药突变设计，且能避开野生型 EGFR（减少皮疹）。<strong>入脑能力</strong>通常大幅提升。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">多靶点</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[安罗替尼]]<br>[[仑伐替尼]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>抗血管生成为主。</strong> 同时抑制 VEGFR/FGFR/PDGFR，用于后线治疗或肝肾癌一线。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">挑战与对策：耐药的轮回</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        TKI 治疗不可避免地会面临耐药，这驱动了药物化学的持续迭代：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>看门人突变 (Gatekeeper Mutations)：</strong> 激酶口袋入口处的氨基酸发生变异（如 EGFR [[T790M]]、ALK [[G1202R]]），增加了空间位阻，把药物“挡”在外面。对策是研发结合方式更精巧的新一代药物。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>旁路激活 (Bypass Tracks)：</strong> 肿瘤绕过被抑制的通路，激活备用通路（如 EGFR 抑制后出现 [[MET扩增]]）。对策是“联合用药”（TKI + TKI）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>表型转化：</strong> 如 [[小细胞转化]]。对策是改用化疗。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[IC50]]：</strong> 半抑制浓度，衡量 TKI 效力的关键指标，数值越小效力越强。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[血脑屏障]] (BBB)：</strong> 许多一代 TKI 难以穿透，导致脑转移成为避难所；三代药物通常优化了透脑性。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[激酶结构域]]：</strong> TKI 的作用靶场，也是突变高发区。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[手足综合征]]：</strong> 抗血管类 TKI (如安罗替尼) 的特征性副作用。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Druker BJ, et al. (2001).</strong> <em>Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia.</em> <strong>[[The New England Journal of Medicine]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[权威点评]：靶向治疗的“创世纪”。报道了伊马替尼（STI571）在慢粒白血病中的惊人疗效，证明了针对单一分子致病机制进行干预的可行性。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Mok TS, et al. (2009).</strong> <em>Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma.</em> <strong>[[The New England Journal of Medicine]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[核心公示]：IPASS 研究。确立了“先测基因，再用药”的原则，证明在 EGFR 突变患者中，TKI 疗效显著优于化疗，开启了肺癌精准治疗时代。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            TKI (受体酪氨酸激酶抑制剂) 诊疗生态 · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">热门靶点</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[EGFR]]•[[ALK]]•[[ROS1]]•[[MET]]•[[RET]]•[[VEGFR]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">代表药物</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[奥希替尼]]•[[安罗替尼]]•[[伊马替尼]]•[[洛拉替尼]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">耐药机制</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[T790M]]•[[C797S]]•[[MET扩增]]•[[小细胞转化]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">药企巨头</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[AstraZeneca]]•[[Pfizer]]•[[Novartis]]•[[Roche]]•[[正大天晴]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>