查看“不可成药”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>不可成药</strong>（Undruggable）是一个历史上用于描述某些致病蛋白或生物靶点的药学术语，指这些靶点由于缺乏适合<strong>[[小分子药物]]</strong>结合的深邃口袋（Pocket），或位于细胞内导致<strong>[[抗体药物]]</strong>无法触达，从而无法通过传统药物发现手段进行干预。经典的“不可成药”靶点通常具有表面平滑、缺乏酶活性位点、或主要通过广泛的<strong>[[蛋白-蛋白相互作用]]</strong> (PPI) 发挥功能等特征。历史上，<strong>[[KRAS]]</strong>、<strong>[[MYC]]</strong>、<strong>[[TP53]]</strong> 和大多数<strong>[[转录因子]]</strong>长期被列入此黑名单。然而，随着<strong>[[PROTAC]]</strong>（蛋白降解）、<strong>[[分子胶]]</strong>、<strong>[[共价抑制剂]]</strong>以及<strong>[[RNA疗法]]</strong>（siRNA/ASO）等新技术的爆发，这一概念正在迅速瓦解，越来越多的“不可成药”靶点正转变为“难成药”（Difficult-to-drug）甚至“可成药”（Druggable）。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 360px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">不可成药 · 概念档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Concept & Evolution Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:Druggable_vs_Undruggable.png|100px|有口袋 vs 平滑表面]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">从无药可救到技术突围</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">英文名称</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Undruggable Targets</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">传统定义限制</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">[[里宾斯基五规则]] (Ro5)<br>需结合口袋</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">主要结构障碍</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">平滑表面、[[无序蛋白]] (IDP)、缺乏酶活性中心</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">经典代表</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">[[KRAS]] (曾是), [[MYC]], [[TP53]], [[β-catenin]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">破局技术</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">[[PROTAC]], [[分子胶]], [[共价抑制剂]], [[mRNA疗法]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">最新状态</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">概念正在消亡，转为 "Yet-to-be-drugged"</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子壁垒：为何它们曾是“禁区”？</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        传统小分子药物（Small Molecules）的设计高度依赖于“锁钥模型”，即药物（钥匙）必须插入蛋白表面的深口袋（锁）。“不可成药”靶点通常缺乏这一特征。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>表面平滑 (Featureless Surface)：</strong>
            <br>许多致癌蛋白（如 <strong>[[KRAS]]</strong>）虽然有 GTP 结合口袋，但该口袋与 GTP 亲和力极高（皮摩尔级），药物难以竞争。且其表面缺乏其他可供小分子结合的疏水深坑，被形容为“像台球一样光滑”。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>蛋白-蛋白相互作用 (PPIs)：</strong>
            <br>转录因子（如 <strong>[[MYC]]</strong>/MAX）通过巨大的接触面结合。这些接触面通常平坦、面积大且分散，小分子药物很难在不违反<strong>[[里宾斯基五规则]]</strong>（分子量<500等）的前提下有效阻断这种宽阔的结合面。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>无内在无序蛋白 (IDPs)：</strong>
            <br>某些蛋白（如 <strong>[[TP53]]</strong> 的某些区域）在缺乏结合伴侣时没有固定的三维结构，时刻处于动态变化中，导致基于结构的药物设计（SBDD）无从下手。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>细胞内定位：</strong>
            <br>这限制了<strong>[[单克隆抗体]]</strong>的使用，因为抗体分子量太大（~150 kDa），无法穿透细胞膜进入胞内。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">历史名录：最难攻克的“通缉犯”</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        有些靶点因其在癌症中的核心地位而极具吸引力，但因开发难度极大而被称为“研发坟场”。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">靶点</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">功能与挑战</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">攻克现状</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[KRAS]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">GTP 亲和力极高，表面平滑。曾被认为绝对不可成药。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>已攻克（部分）。</strong> 利用 [[Switch-II口袋]] 和 [[共价抑制剂]]（针对 [[G12C]]），以及 [[分子胶]]（针对 [[G12D]]/泛 RAS）。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[MYC]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">无序结构的转录因子，必须与 MAX 结合。缺乏结合口袋。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>极难。</strong> 目前主要策略包括 Omomyc（显性负性多肽）和降解剂（PROTAC），尚无获批小分子。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[TP53]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">抑癌基因。难点在于如何“恢复”突变蛋白的功能（复活），而非抑制它。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>挑战中。</strong> 小分子复活剂（如 APR-246）正在临床试验中，旨在稳定突变型 p53 的构象。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[磷酸酶]] (Phosphatases)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">如 PTP1B、[[SHP2]]。活性中心带极强电荷，导致药物难以穿透细胞膜。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>已突破。</strong> 发现了 SHP2 的变构位点（而非活性位点），开发出变构抑制剂（如 TNO155）。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">技术革命：把“不可能”变成“可能”</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        近十年来，四大技术支柱彻底改变了药物发现的逻辑，不再局限于“占位驱动”（Occupancy-driven），转向“事件驱动”（Event-driven）。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[靶向蛋白降解]] (TPD)：</strong>
            <br><strong>[[PROTAC]] (蛋白水解靶向嵌合体)：</strong> 不需要药物紧密结合活性位点，只需在蛋白表面任何位置挂住，并招募 E3 连接酶，即可将靶点送去降解。
            <br><strong>[[分子胶]] (Molecular Glues)：</strong> 如 [[沙利度胺]] 类衍生物和 [[RMC-6236]]。诱导 E3 连接酶与“不可成药”靶点之间发生非自然的相互作用。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[共价抑制剂]] (Covalent Inhibitors)：</strong>
            <br>利用蛋白表面的特定残基（主要是<strong>[[半胱氨酸]]</strong>）形成永久性化学键。这使得药物即使亲和力不高也能强效结合。<strong>[[KRAS G12C]]</strong> 抑制剂（[[索托拉西布]]）是该策略的巅峰之作。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[变构抑制剂]] (Allosteric Inhibitors)：</strong>
            <br>避开难以结合的活性口袋，寻找蛋白上的“后门”（变构位点）。例如 [[SHP2抑制剂]] 和 [[阿西米尼]]（结合 ABL1 肉豆蔻酰口袋）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>新模态药物 (New Modalities)：</strong>
            <br><strong>[[siRNA]]/[[ASO]]：</strong> 绕过蛋白结构，直接在 mRNA 水平阻断蛋白生成。
            <br><strong>[[多肽药物]]/大环分子：</strong> 具有较大的表面积，适合阻断宽阔的 PPI 界面。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[里宾斯基五规则]] (Rule of 5)：</strong> 传统判断小分子是否成药的黄金法则，现常被突破。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[PROTAC]]：</strong> 降解“不可成药”蛋白的神器。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[Switch-II口袋]]：</strong> KRAS 上被发现的隐蔽结合位点。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[IDP]] (无序蛋白)：</strong> 结构生物学的噩梦，药物设计的难点。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[PPI]] (蛋白相互作用)：</strong> 许多转录因子的主要功能模式。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Hopkins AL, Groom CR. (2002).</strong> <em>The druggable genome.</em> <strong>[[Nature Reviews Drug Discovery]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：概念基石。这篇经典综述首次估算了人类基因组中“可成药”靶点的数量（约 3,000 个），并定义了什么样的蛋白结构适合小分子结合，奠定了“Druggability”的理论基础。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Verdine GL, Walensky LD. (2007).</strong> <em>The challenge of drugging undruggable targets in cancer: lessons from p53.</em> <strong>[[Clinical Cancer Research]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：挑战分析。深入探讨了 [[TP53]] 等转录因子难以成药的结构原因（PPI 界面巨大），并前瞻性地提出了大环肽和烃基钉肽（Stapled Peptides）作为解决方案。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Lai AC, Crews CM. (2017).</strong> <em>Induced protein degradation: an emerging drug discovery paradigm.</em> <strong>[[Nature Reviews Drug Discovery]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：PROTAC 革命。Craig Crews 教授（PROTAC 先驱）系统阐述了蛋白降解技术如何通过“事件驱动”模式，将因为没有活性口袋而被视为垃圾的“不可成药”蛋白转化为可降解靶点。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [4] <strong>Ostrem JM, Shokat KM, et al. (2013).</strong> <em>K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：破冰时刻。Kevan Shokat 团队不仅发现了 KRAS 的 [[Switch-II口袋]]，更证明了不可成药靶点可以通过共价化学和变构调节被攻克，这一发现直接催生了索托拉西布。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">不可成药 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[KRAS]] • [[PROTAC]] • [[分子胶]] • [[共价抑制剂]] • [[MYC]] • [[TP53]] • [[里宾斯基五规则]] • [[PPI]] • [[G12C]] • [[mRNA疗法]]
        </div>
    </div>

</div>